В этом году агентству Thomson Reuters, традиционно предсказывающему будущих лауреатов Нобелевской премии, вновь не удалось угадать ни одного лауреата в области естественных наук. Тем не менее, попадание в этот список очень престижно, оно означает, что работы ученого легли в основу множества других исследований, стали толчком для развития своего научного направления. Попавшие в список Thomson Reuters исследователи нередко становятся лауреатами Нобелевской премии в один из следующих сезонов. В последний прогноз агентства попал единственный ученый российского происхождения, иммунолог Александр Руденский, глава Людвиговского центра иммунотерапии рака в США, профессор Корнелльского университета.

Неделю назад, накануне объявления лауреатов Нобелевской премии в области медицины и физиологии, Радио Свобода дозвонилось Александру Руденскому в Нью-Йорк и расспросило его, почему иммунитет не обходится без контроля, как с помощью иммунотерапии можно лечить рак и чем российские ученые отличаются от остальных.

– Вы не ожидали, что агентство Thomson Reuters включит вас в число претендентов на Нобелевскую премию?

– Да, это было неожиданно. Но я думаю, что Нобелевскую премию в этом году получит мой бывший коллега Джим Аллисон, который не вошел в список Thomson Reuters (Аллисон в этом году тоже не стал нобелевским лауреатом. – РС). Его исследования в области иммуноонкологии привели к трансформации лечения рака. Первый иммунотерапевтический препарат, который вышел на рынок и сейчас стал стандартным методом терапии для больных меланомой, был разработан на основе его исследований механизмов активации T-лимфоцитов. На основе этих разработок был создан препарат небольшой биотехнологической компанией Меdorex, которую купил концерн Bristol-Myers Squibb. Препарат был утвержден к использованию в 2011 году. Если даже Джим не получит Нобелевскую премию в этом году, наверное, станет лауреатом в ближайшем будущем.

– Сейчас, когда вас назвали в числе претендентов на Нобелевскую премию, у многих российских СМИ появился соблазн назвать вас российским ученым. Вы готовы согласиться с таким описанием?

– Правильнее было бы сказать, американский российский ученый. Я уехал в США в 90-м году, уже являясь старшим научным сотрудником. Безусловно, российское образование, российская научная культура оказали на меня большое влияние, но никак не меньшее влияние оказала на меня американская научная среда.

– Как вы думаете, если бы вы остались работать в России, вы смогли бы добиться тех же научных успехов?

– Уверен, что нет. Дело не столько в технологических и технических возможностях, главное дело в среде и в отсутствии административных, бюрократических и прочих барьеров. Но на самом деле национальной науки не существует. Не может быть отдельно финской науки, или швейцарской науки, или российской науки. Только политики используют эти термины, в этом есть подтекст национализма, ощущение принадлежности к племени, племенная ментальность. Это тривиальное рассуждение, но наука не имеет границ. Важно, чтобы в научном процессе участвовали люди, которые выросли в разной среде, которые имеют разные способы мышления. Когда вместе работают китайцы, индусы, россияне, американцы, немцы – каждый приносит с собой свой культурный багаж, свой языковый багаж, а это очень важно, ведь язык принципиально влияет на то, как люди думают. Такое смешение является невероятным источником творческого импульса, оно делает науку захватывающим предприятием, раскрашенным разными национальными характерами и языками.

– Какая самая яркая особенность российских ученых в этой палитре?

– Не знаю, в чем дело, может быть, это размер страны, продолжительность зимы, повышенная облачность, но я бы сказал, что особенность русских – думать о глобальных проблемах в отрыве от реальности, не имея реальных возможностей решить их. Технология решения проблемы не является для них предметом озабоченности, можно смотреть на небо и решить мировую проблему просто так, в принципе. Но есть и противоположный вариант, когда на небо не смотрят вообще, а смотрят на всякие приспособления и думают, что если собрать их в большую кучу, то все решится само собой. Конечно, это разные крайности, и боюсь, и то и другое не очень работает.

– Расскажите немного про ваши работы, которые дали Thomson Reuters основание включить вас в список номинантов на Нобелевскую премию. Вы изучаете так называемые T-регуляторные клетки, какую роль они играют в иммунной системе? Они ограничивают излишнюю активность иммунитета?

– Да, можно сказать и так. Если говорить на самом простом уровне – иммунная система появилась для того, чтобы многоклеточные организмы могли противостоять инфекции. Реакция иммунитета, иммунный ответ на инфекцию вызывает воспаление. Реакция воспаления – адаптивная, она нужна, чтобы восстановить функцию ткани или органа, нарушенную по какой-то причине, как следствие инфекции, ранения, стресса или, например, отсутствие кислорода. Но за эту воспалительную реакцию организму приходится расплачиваться. Цена – это то, что функция воспаленной ткани может временно нарушиться, а иногда это нарушение может стать постоянным. Поэтому в организме существует множество механизмов, которые могут предотвратить или ограничить воспалительную реакцию, в том числе связанную с иммунным ответом на инфекцию или на собственные антигены, или на микроорганизмы, которые колонизируют слизистые поверхности или представлены на кожных покровах у человека. Вот одним из таких механизмов у высших животных, у которых есть система приобретенного иммунитета, и являются так называемые регуляторные T-клетки. Клетки приобретенного иммунитета, Т-лимфоциты, развиваются в специальной железе, тимусе. В процессе развития они учатся отличать "чужое", то есть потенциальные мишени иммунитета, от белков собственного организма, причем чужое распознается на фоне "своего" – в комплексе с определенными собственными белками. Но иногда эта система распознавания, которая, вообще говоря, дает большие эволюционные преимущества, дает сбои, которые, по-видимому, не могут быть решены механизмами самих отвечающих клеток иммунитета. И вот здесь необходимы контролеры, те самые регуляторные Т-клетки, без них иммунная система может перейти в состояние неконтролируемой активации. В отсутствии регуляторных клеток возникают тяжелые, даже фатальные, быстро прогрессирующие системные воспалительные, аутоиммунные синдромы. Они, например, развиваются у детей, у которых отсутствует функциональный ген FOXP3, который отвечает за дифференцировку регуляторных T-клеток. Мальчики с этим генетическим заболеванием вскоре после рождения оказываются в клинике, потому что они не могут нормально есть, у них развивается диабет, тяжелейший дерматит, системное воспалительное аутоиммунное расстройство.

– Потому что без этого гена у них нет Т-регуляторов?

– Да, они не образуются. То же самое происходит в мышах, у которых нет FOXP3. У меня в лаборатории 13 лет назад были сделаны FOXP3-нокаутные мыши, которые умирали в течение 3-4 недель после рождения от распространенного аутоиммунного и воспалительного синдрома, подобного тому, который наблюдается у людей. Если удалять регуляторные клетки у совершенно здоровых мышей, то мыши тоже погибают в течение двух недель. Регуляторные клетки жизненно важны, хотя в численном отношении это относительно небольшая популяция – где-то 2 миллиона клеток, то есть 5-10% от всех Т-лимфоцитов. И они контролируют воспаления, аутоиммунные заболевания, ответ на отцовские антигены у матерей, ответ на метаболическое воспаление и многое другое. Наши последние работы показали, что помимо этого у T-регуляторов есть еще отдельная протективная функция, они не только оказывают противовоспалительное действие, но и способны поддерживать функцию тканей и органов, продуцируя ростовые факторы, которые способствуют заживанию.

– Какова история исследования регуляторных T-клеток?

– Гипотеза существования этих клеток была сделана еще 50 лет назад, вскоре после открытия функции тимуса, вилочковой железы. В работах начала – середины 60-х готов было показано, что, если хирургически удалить у мышей тимус в течение первых трех дней жизни, у животных развивается распространенное аутоиммунное воспаление разных органов и тканей. Оказалось, что это воспаление вызывается клетками иммунитета, T-лимфоцитами, и что перенос T-лимфоцитов от мышей, у которых тимус не был удален, может предотвратить развитие этих аутоиммунного воспаления и поражения органов. Другими словами, среди продуцируемых в тимусе T-лимфоцитов есть клетки, которые могут подавлять аутоиммунное поражение, их назвали регуляторными T-клетками. Следующей задачей был поиск молекулярных и клеточных механизмов работы этих клеток. Фактически серьезные исследования регуляторных клеток начались в конце 80-х – середине 90-х годов. В 1995 году Шимон Сакагучи определил белок, представленный на поверхности клеток, обладающих этой регуляторной функцией, способных подавлять аутоиммунное воспаление, и это позволило начать их исследование всерьез. Затем 12 лет назад лаборатория Шимона, группа Фреда Рамсделла и моя лаборатория показали, что белок, который называется FOXP3, является принципиальным регулятором дифференцировки этих клеток, их развития и функции. Это дало возможность исследовать регуляторные клетки с помощью современных молекулярных, генетических методов, создать экспериментальные модели для исследования их свойств. Можно сказать, в этой области произошел взрыв, регуляторные клетки были определены у человека, со временем нашлись клинические применения этих исследований. Сегодня они сфокусированы на использовании этих клеток в терапевтических целях при лечении рака, в области трансплантации органов, трансплантации костного мозга, при лечении самых разнообразных аутоиммунных заболеваний, в том числе диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза. Сегодня мы знаем, что регуляторные клетки контролируют самые разные формы воспалений, показано, что они участвуют в обеспечении толерантности матери к плоду и способствуют развитию плода. Словом, теперь появилось понимание, насколько эти клетки важны в самых разных ситуациях, включая такие, в которых, казалось бы, иммунитет не должен играть существенную роль, как, например, диабет второго типа или ожирение.

– Как связаны T-регуляторы и раковые опухоли? Правильно я понимаю, что рак провоцирует увеличение активности и числа регуляторных клеток, тем самым снижая иммунный ответ?

– Вы совершенно правы. Практически при всех формах рака число регуляторных клеток увеличивается. При многих формах рака высокое число T-регуляторов в опухолях коррелирует с их агрессивным развитием и является показателем плохого прогноза. Впрочем, бывает и обратная ситуация. На ранних этапах развития рака, который связан с воспалительной реакцией, например, рака кишечника, регуляторные клетки наоборот могут замедлить развитие болезни, подавляя воспалительную реакцию. Но на более поздних этапах, когда рак становится независимым от воспаления, регуляторные клетки, наоборот, способствуют его развитию. Это достаточно специальный случай, в большинстве опухолей повышенное число регуляторных клеток действительно сопряжено с плохим прогнозом. Поэтому сейчас изучаются возможности манипуляции количеством регуляторных клеток: их частичное, а в идеале полное удаление в опухоли может способствовать если не излечению, то хотя бы значительному подавлению роста опухоли и метастаз.

– Эти клетки можно специфично удалить именно в опухоли?

– В настоящее время таких методов нет, но мы пытаемся найти способ удалять регуляторные клетки если не только в опухолях, то, во всяком случае, не системно, не во всем организме, потому что системное удаление регуляторных клеток может привести к значительным воспалительным процессам. Но, по-видимому, даже временное системное удаление регуляторных клеток может нести терапевтическую пользу. Два года назад мы опубликовали работу, в которой показали в модели на экспериментальных животных, что в случае агрессивного рака молочной железы, вызванного онкогенной мутацией, временное удаление регуляторных клеток приводит к значительным терапевтическим эффектам, при этом такого типа опухоли, вообще говоря, обычно не рассматриваются как мишени для иммунотерапевтического лечения, другие способы иммунной терапии не приводили ни к каким изменениям в росте опухоли. Мы считаем, что манипуляция регуляторными клетками, в том числе их временное системное удаление, может привести к положительным терапевтическим результатам, особенно в сочетании с классическими методами лечения, локальным облучением, химиотерапией и так далее. Сейчас у меня в лаборатории работает талантливый хирург, который один день в неделю оперирует, а остальное время проводит исследования экспериментальных моделей рака у мышей и клинические испытания эффективности временного удаления регуляторных клеток у больных раком.

– Получается, что есть такая взаимосвязь: рак провоцирует увеличение числа T-регуляторов, но если добиться уменьшения их количества, растет вероятность возникновения воспалений, аутоиммунных заболеваний.

– Да, это так. Иммунотерапевтические препараты, которые сейчас стали использовать в клинике и которые трансформировали, например, область лечения метастатической меланомы, вызывают очень существенные иммунологические расстройства. С ними научились справляться, но они не проходят бесследно. Хотя осложнения при иммунотерапевтическом лечении значительно слабее, чем при классическом лечении, например химиотерапии.