Генетикам удалось развернуть вспять ход событий при инфаркте миокарда и вырастить на месте рубца здоровую сердечную мышцу.
Обычно это происходит так: кровеносный сосуд закупоривается и часть сердечной мышцы, которую он кормил, отмирает. В обычной жизни на месте отмерших мышечных волокон неизбежно образуется рубец, сердце хуже качает кровь и развивается смертельно опасная сердечная недостаточность. В обычной жизни инфаркт необратим, как и многие другие биологические процессы. Но в генетических лабораториях, в которых давно уже происходят невозможные в обычной жизни вещи, ученым удалось запустить обратный ход событий и превратить клетки рубцовой ткани в здоровые рабочие кардиомиоциты.
Строго говоря, впервые это было сделано не теперь. В 2012 году японский генетик Шинье Яманака получил Нобелевскую премию по медицине и физиологии ровно за то, что шестью годами ранее, в 2006-м, с помощью генов дифференцированные клетки взрослого организма вернул на стадию юных стволовых клеток, из которых, в зависимости от условий, может развиться любая ткань.
Также в прошлом году генетики из Калифорнии изучили, какие гены работают в здоровых клетках сердечной мышцы, и методом проб и ошибок подобрали минимальный набор из трех генов (этот коктейль они назвали GMT), с помощью которого можно клетки рубцовой ткани преобразовать в кардиомиоциты. В итоге сердце мышей, которым после искусственного инфаркта вводили этот коктейль, работало по многим параметрам лучше, чем у мышей из контрольной группы. Результаты были опубликованы в мае 2012 года в журнале Nature.
В январском номере Journal of American Heart Association вышла статья других американских генетиков, на этот раз с восточного побережья, из медицинского колледжа Корнельского университета, которые развили идею и добавили к коктейлю GMT один ингредиент, существенно усиливающий его эффект. Речь идет о гене VEGF, который заставляет расти кровеносные сосуды (так называемый эндотелиальный фактор роста). Причем сначала они ввели мышам этот самый фактор роста сосудов, а спустя три недели — уже известный коктейль из других трех генов (GMT). Благодаря дополнительному компоненту в целом генно-терапевтический коктейль получился вчетверо забористей: сердца животных, которым сначала вводили VEGF, а затем GMT, работали в четыре раза лучше, чем у мышей, которым достался только GMT, и в восемь раз лучше, чем у мышей из контрольной группы, которым кололи просто «бессмысленную» ДНК. Активность работы сердца мышей оценивали по фракции выброса — стандартному показателю, который используется в кардиологии.
Прочитав статью в журнале Американской ассоциации кардиологов, я связался с доктором Рональдом Кристалом, одним из авторов исследования. Мне не терпелось узнать подробности, как именно происходит это превращение. Фибробласт из рубцовой ткани и кардиомиоцит между собой похожи не больше, чем письменный стол и ворона:
и
Сделать одно из другого мне кажется не биохимическим, а алхимическим чудом. Как это возможно и что именно происходит в клетке?
«Мы не знаем, — спокойно ответил доктор Кристал бодрым голосом, хотя наш разговор состоялся в шесть утра по Нью-Йорку. — Может быть, фибробласты возвращаются к состоянию стволовых клеток и затем становятся мышечными волокнами, или это происходит напрямую — эти нюансы науке не известны. Могу предположить, что они возвращаются на более примитивные стадии своего развития, и затем дифференцируются в кардиомиоциты, но это лишь догадка. Мы знаем, что эти гены играют важную роль в раннем развитии нашего сердца, еще до рождения, когда формируется сердце во время внутриутробного развития».
Вне зависимости от этих биохимических нюансов, эксперимент оказался более чем удачным. Вопрос в том, будет ли этот генный коктейль так же хорошо работать на людях, как на мышах. Сами по себе гены, которые использовались в эксперименте, одинаковы у тех и у других. «И у всех людей, вне зависимости от их генотипа и частных характеристик, эти гены также одинаковые, — сказал д-р Кристал. — Вполне вероятно, что есть и другие гены, которые влияют на этот процесс, пока мы не знаем этого. Эти четыре фактора, которые мы использовали, отвечают за базовые биологические процессы, которые работают одинаково у всех людей. Возможно, те еще неизвестные гены отличаются у вас и у меня, но этого мы не узнаем, пока не начнем исследования на людях».
И вот здесь, конечно, самое неприятное. Ждать этих испытаний, по словам профессора Кристала, нам придется еще лет пять-десять. Как это часто бывает, все упирается в вопросы безопасности. Чтобы доставить гены к месту работы, используются разные носители, и в этом эксперименте корнельские генетики применили два типа вирусов.
Для доставки VEGF использовался аденовирус, который на самом деле уже применяется на людях для генной терапии особой формы панкреатита (терапия Glybera). То есть безопасность работы с аденовирусами уже доказана. Гораздо сложнее обстоят дела с лентивирусом, который ученые использовали на втором этапе, чтобы доставить в клетку гены GMT. Лентивирус встраивается в собственную ДНК клетки и остается там столько, сколько живет сама клетка. Аденовирусы безопаснее тем, что в ДНК клетки они не встраиваются и, как насморк, исчезают через две-три недели.
«На мышах мы использовали лентивирус просто потому, что это удобнее, — говорит д-р Кристал. — Он способен переносить больше генов, и работать с ним проще. Аденовирус сложнее использовать, но, если говорить об экспериментах на человеке, это и целесообразнее. Вероятно, на людях мы будем использовать его».
«Во-первых, не нужно забывать, что как минимум треть лекарств и методов, которые работают на мышах, оказываются неэффективными, когда их пытаются применить на людях, — сказал мне профессор Сергей Киселев, заведующий лабораторией генетических основ клеточных технологий Института общей генетики. — Во-вторых, авторы работают не с причиной инфаркта, а с последствиями. Было бы надежнее попытаться воздействовать на гены, которые предрасполагают к развитию инфаркта, но что это за гены, мы не знаем, и никто не знает».
Впрочем, воздействовать на причину инфаркта можно уже сейчас, не дожидаясь больших открытий и испытаний на людях того, что работает на мышах.
Пока испытания генной терапии инфаркта на людях не начались, есть другие способы бороться с причинами инфаркта, и они давно известны.
«Понимаете, инфаркт — это примерно как засор в трубе, — сказал мне на прощание доктор Кристал. — Сосуды, питающие сердце, засоряются, потому, что мы едим жирное мясо вместо овощей. Конечно, наследственность тоже важна, и есть сотни генов, которые влияют на предрасположенность к инфаркту. Однако мы не выбираем родителей, но выбираем образ жизни. Можно следить за весом, есть здоровую еду, ограничивать себя в алкоголе, не курить и не употреблять наркотики. Пить аспирин или детский аспирин. Я, например, каждый день принимаю таблетку и своим пациентам советую, потому что он снижает риск инфаркта. Может быть, если все люди будут соблюдать эти правила, нам не понадобится никакая генная терапия».
Обычно это происходит так: кровеносный сосуд закупоривается и часть сердечной мышцы, которую он кормил, отмирает. В обычной жизни на месте отмерших мышечных волокон неизбежно образуется рубец, сердце хуже качает кровь и развивается смертельно опасная сердечная недостаточность. В обычной жизни инфаркт необратим, как и многие другие биологические процессы. Но в генетических лабораториях, в которых давно уже происходят невозможные в обычной жизни вещи, ученым удалось запустить обратный ход событий и превратить клетки рубцовой ткани в здоровые рабочие кардиомиоциты.
Строго говоря, впервые это было сделано не теперь. В 2012 году японский генетик Шинье Яманака получил Нобелевскую премию по медицине и физиологии ровно за то, что шестью годами ранее, в 2006-м, с помощью генов дифференцированные клетки взрослого организма вернул на стадию юных стволовых клеток, из которых, в зависимости от условий, может развиться любая ткань.
Также в прошлом году генетики из Калифорнии изучили, какие гены работают в здоровых клетках сердечной мышцы, и методом проб и ошибок подобрали минимальный набор из трех генов (этот коктейль они назвали GMT), с помощью которого можно клетки рубцовой ткани преобразовать в кардиомиоциты. В итоге сердце мышей, которым после искусственного инфаркта вводили этот коктейль, работало по многим параметрам лучше, чем у мышей из контрольной группы. Результаты были опубликованы в мае 2012 года в журнале Nature.
В январском номере Journal of American Heart Association вышла статья других американских генетиков, на этот раз с восточного побережья, из медицинского колледжа Корнельского университета, которые развили идею и добавили к коктейлю GMT один ингредиент, существенно усиливающий его эффект. Речь идет о гене VEGF, который заставляет расти кровеносные сосуды (так называемый эндотелиальный фактор роста). Причем сначала они ввели мышам этот самый фактор роста сосудов, а спустя три недели — уже известный коктейль из других трех генов (GMT). Благодаря дополнительному компоненту в целом генно-терапевтический коктейль получился вчетверо забористей: сердца животных, которым сначала вводили VEGF, а затем GMT, работали в четыре раза лучше, чем у мышей, которым достался только GMT, и в восемь раз лучше, чем у мышей из контрольной группы, которым кололи просто «бессмысленную» ДНК. Активность работы сердца мышей оценивали по фракции выброса — стандартному показателю, который используется в кардиологии.
Прочитав статью в журнале Американской ассоциации кардиологов, я связался с доктором Рональдом Кристалом, одним из авторов исследования. Мне не терпелось узнать подробности, как именно происходит это превращение. Фибробласт из рубцовой ткани и кардиомиоцит между собой похожи не больше, чем письменный стол и ворона:
и
Сделать одно из другого мне кажется не биохимическим, а алхимическим чудом. Как это возможно и что именно происходит в клетке?
«Мы не знаем, — спокойно ответил доктор Кристал бодрым голосом, хотя наш разговор состоялся в шесть утра по Нью-Йорку. — Может быть, фибробласты возвращаются к состоянию стволовых клеток и затем становятся мышечными волокнами, или это происходит напрямую — эти нюансы науке не известны. Могу предположить, что они возвращаются на более примитивные стадии своего развития, и затем дифференцируются в кардиомиоциты, но это лишь догадка. Мы знаем, что эти гены играют важную роль в раннем развитии нашего сердца, еще до рождения, когда формируется сердце во время внутриутробного развития».
Вне зависимости от этих биохимических нюансов, эксперимент оказался более чем удачным. Вопрос в том, будет ли этот генный коктейль так же хорошо работать на людях, как на мышах. Сами по себе гены, которые использовались в эксперименте, одинаковы у тех и у других. «И у всех людей, вне зависимости от их генотипа и частных характеристик, эти гены также одинаковые, — сказал д-р Кристал. — Вполне вероятно, что есть и другие гены, которые влияют на этот процесс, пока мы не знаем этого. Эти четыре фактора, которые мы использовали, отвечают за базовые биологические процессы, которые работают одинаково у всех людей. Возможно, те еще неизвестные гены отличаются у вас и у меня, но этого мы не узнаем, пока не начнем исследования на людях».
И вот здесь, конечно, самое неприятное. Ждать этих испытаний, по словам профессора Кристала, нам придется еще лет пять-десять. Как это часто бывает, все упирается в вопросы безопасности. Чтобы доставить гены к месту работы, используются разные носители, и в этом эксперименте корнельские генетики применили два типа вирусов.
Для доставки VEGF использовался аденовирус, который на самом деле уже применяется на людях для генной терапии особой формы панкреатита (терапия Glybera). То есть безопасность работы с аденовирусами уже доказана. Гораздо сложнее обстоят дела с лентивирусом, который ученые использовали на втором этапе, чтобы доставить в клетку гены GMT. Лентивирус встраивается в собственную ДНК клетки и остается там столько, сколько живет сама клетка. Аденовирусы безопаснее тем, что в ДНК клетки они не встраиваются и, как насморк, исчезают через две-три недели.
«На мышах мы использовали лентивирус просто потому, что это удобнее, — говорит д-р Кристал. — Он способен переносить больше генов, и работать с ним проще. Аденовирус сложнее использовать, но, если говорить об экспериментах на человеке, это и целесообразнее. Вероятно, на людях мы будем использовать его».
«Во-первых, не нужно забывать, что как минимум треть лекарств и методов, которые работают на мышах, оказываются неэффективными, когда их пытаются применить на людях, — сказал мне профессор Сергей Киселев, заведующий лабораторией генетических основ клеточных технологий Института общей генетики. — Во-вторых, авторы работают не с причиной инфаркта, а с последствиями. Было бы надежнее попытаться воздействовать на гены, которые предрасполагают к развитию инфаркта, но что это за гены, мы не знаем, и никто не знает».
Впрочем, воздействовать на причину инфаркта можно уже сейчас, не дожидаясь больших открытий и испытаний на людях того, что работает на мышах.
Пока испытания генной терапии инфаркта на людях не начались, есть другие способы бороться с причинами инфаркта, и они давно известны.
«Понимаете, инфаркт — это примерно как засор в трубе, — сказал мне на прощание доктор Кристал. — Сосуды, питающие сердце, засоряются, потому, что мы едим жирное мясо вместо овощей. Конечно, наследственность тоже важна, и есть сотни генов, которые влияют на предрасположенность к инфаркту. Однако мы не выбираем родителей, но выбираем образ жизни. Можно следить за весом, есть здоровую еду, ограничивать себя в алкоголе, не курить и не употреблять наркотики. Пить аспирин или детский аспирин. Я, например, каждый день принимаю таблетку и своим пациентам советую, потому что он снижает риск инфаркта. Может быть, если все люди будут соблюдать эти правила, нам не понадобится никакая генная терапия».
