Теломерная теория старения
Мы уже обсуждали так называемую теломерную теорию старения, автором которой является ведущий научный сотрудник института Биохимической физики Российской Академии наук Алексей Матвеевич Оловников. Если очень кратко суммировать выводы, к которым мы пришли, старение объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки – теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент они укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность – именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Почему же тогда жизнь вообще не прекращается? Если клетки с каждым делением неизбежно стареют, то должен существовать и механизм омоложения, должен существовать какой-то специальный белок, тот фермент, который способен восстанавливать укоротившиеся кончики хромосом. Существование такого фермента было предсказано Алексеем Оловников, и это предсказание впоследствии блестяще подтвердилось. Был найден фермент, восстанавливающий теломеры – он получил название теломераза. Этот фермент работает в половых клетках, которые не имеют права стареть, но он же работает в клетках раковых опухолей, которые тоже не стареют и могут делиться бесконечно. Казалось, что тайна старения раскрыта. Но обнаружился ряд фактов, не укладывающихся в теломерную теорию. И поэтому в последние годы Алексей Оловников разработал новую теорию старения, о которой сегодня мы попросили его рассказать.
Противоречия теломерной теории
Выяснилось, что теломеры мышей в десять раз длиннее, чем у человека, но человек живет в 30-50 раз дольше мыши. Исследователи, которые получили такие данные, высказали, на мой взгляд, несколько экстравагантную гипотезу. Они предположили, что мыши стареют не так, как все остальные млекопитающие. Это первое возражение. Второе возражение было таким: выведенные бестеломеразные мыши, и мыши с длинными теломерами дали совершенно нормальное потомство.
Поразительно, что мыши первого экспериментального поколения старели так, как будто у них с теломеразой все в порядке. У диких мышей теломеры короткие, примерно как у человека, а у лабораторных длинные. А результат: все мыши – и дикие, и лабораторные живут примерно одинаковый срок. То есть, нет прямой зависимости продолжительности жизни и длины теломер.
Редумеры
Одновременно с созданием теории старения я размышлял, как вообще возникает трехмерная структура в организме. Каким это образом информация, линейно записанная в молекуле ДНК, переводится в трехмерную формулу наших многоклеточных органов. Для объяснения этого процесса вне всякой связи с исследованием старения, я предложил теорию, которую можно назвать редумерной. Я предположил, что в клетках, в ядре создаются особые копии некоторых регуляторных участков хромосомной ДНК. Это – линейные молекулы ДНК, тоже двуспиральные, как и хромосомная ДНК, которые нужны для того, чтобы создать трехмерную форму эмбриона, например. То есть существует хромосома, в ней записано много генов, а в определенных клетках некоторые регуляторные гены копируются. Это и есть редумеры.
Они небольшие. Если длину средней хромосомы сравнить с длиной стометровки на стадионе, то размер редумеры – это небольшая серебряная монетка, лежащая на дорожке. Теперь если вы меня спросите, сколько там редумер, этих серебряных монеток? В клетке данной специализации их может быть несколько, а может быть десяток или, в некоторых случаях, несколько десятков.
Когда уходит дирижер, оркестр играть не может
Редумеры закрепляются на хромосоме своими концами. Если редумера укоротилась, и число регуляторных генов в ней уменьшилось, что же получается? Становится меньше их РНК-продуктов, следовательно, меньше достается продуктов хромосомным генам, а хромосомные гены без них работают неэффективно, поскольку они перестают модулироваться, то есть усиливаться или ослабляться так, как нужно для клетки данной специализации. Ушел регулятор – ушел дирижер, а оркестр играет без дирижера кое-как.
Если редумера уменьшается из-за того, что из нее постоянно берут копии, ее функции фактически блокируются. Это и ведет к старению. А с каждым клеточным делением укорачиваются теломеры и одновременно укорачиваются редумеры. И тогда понятно, почему теломерная теория работает: в среднем между редумерами и теломерами есть корреляция.
Уменьшение теломеры – это индикатор числа делений. Но это не является причиной старения клетки. Клетка стареет, потому что одновременно с укорочением теломер укорачиваются редумеры. Из-за этого активность редумерных генов уменьшается, из-за этого хромосомные гены не могут полноценно работать, и тогда клетка стареет.
Редумера – это живая пружинка
Укорачивание редумеры приводит к уменьшению продукции редумерных РНК. Существуют два механизма сокращения производительности. Редумеры, укорачиваясь, теряют свои гены – сначала один ген потерялся, потом следующий, потом еще один выпал. И редумеры становятся менее активными. Есть и другой способ уменьшения редумерной продукции: редумеры укорачиваются в делящейся клетке из-за концевой недорепликации (то есть репликация или удвоение осуществляется не полностью: кончики матрицы не дублируются, и копия - реплика - получается короче), точно также как укорачиваются теломеры, но концы редумеры все время должны быть заякорены на хромосоме в строго определенных местах. По мере того как редумера укорачивается, для того чтобы ее концы оставались в прежних гнездах, она должна все сильнее перекручиваться. У нее возрастает жесткость, как у перекрученной пружинки. И это мешает ферменту, который должен по ней пробежать, прочитать и изготовить регуляторную РНК. Ферменту становится все труднее работать.
Физики поставили такой эксперимент. Они взяли молекулу ДНК, один конец ее закрепили на подложке, а к другому прикрепили магнитную бусинку, которую магнитом могли заворачивать сильнее или разворачивать и пустили туда РНК-полимеразу, которая должна была сделать копию ДНК. И оказалось, что в зависимости от степени перекрученности она двигается с разной скоростью. Я думаю, что с укороченными редумерами как раз это и происходит.
Генов старения нет, есть только гены жизни
Редумерная теория лучше объясняет процесс старения, потому что непонятна была связь между постепенным укорочением теломер и постепенным старением. Укорачиваются концы, но они ничего не кодируют, и вроде бы клетке должно быть все равно, длинные они или короткие. А в редумерах записана полезная информация, которая руководит работой генов. Когда теряется эта информация, клетка начинает работать все хуже и хуже.
Редумеры нужны клеткам для разных задач. Например, для так называемой интерпретации клетками их позиционной информации в эмбриогенезе и в последующем развитии. Там записана важная для клетки информация, которая управляет развитием и ростом.
Конечно, вы встретите немало работ, в которых авторы на голубом глазу говорят, что они верят в то, что существуют гены старения. Я категорически это отвергаю. Я считаю, что никаких генов старения нет. Есть гены только для жизни. Но из-за того, что они укорачиваются, их активность падает, вот тогда и наступает старение. А вот у бактерий кольцевая ДНК, они не стареют. И у них редумер нет. Редумеры нужны там, где нужно создавать трехмерную многоклеточную структуру. Трехмерные структуры нуждаются в редумерах. А бактерия не создает многоклеточных структур.
Но редумеры еще предстоит обнаружить, а теломеры интенсивно исследуются во всем мире и, в том числе, в молекулярных академических центрах Москвы: и в институте биологии гена у Георгиева, и в институте молекулярной генетики у Евгения Давыдовича Свердлова. Очень интересные, важные исследования с теломерами и теломеразой ведутся также у нас в институте молекулярной биологии имени Энгельгардта и в институте физико-химической биологии имени Белозерского при Московском университете. Изучают там, в частности, детали укорочения теломер в стареющих клетках и особенно строение теломеразы. Объекты самые разные - от теломер человека до мышей и мух. Само же укорочение теломер – это уже не гипотеза, а как говорится, медицинский факт. Но оно не является причиной старения, хотя именно изучение теломер и приводит к представлению о том, что когда мы говорим о старении, мы понимаем, что нужно найти некой другой объект ответственный за старение. Возможно, это как раз редумеры.
Мы уже подошли к пределу продолжительности жизни
По оценкам ряда демографов и геронтологов, даже если полностью устранить все раковые заболевания и все сердечнососудистые заболевания - две основные причины смертности сегодня, - то максимально можно рассчитывать на продление жизни примерно на 10-15 лет. Если мы спросим себя, подошли ли мы к пределу продолжительности жизни, то можно ответить - да, мы уже рядом с ним. Самый лучший способ продлить жизнь на сегодня в лаборатории – это недокармливать лабораторное животное, конечно, в разумных пределах. Получается то, что говорят по телевизору, пишут в глянцевых журналах, и бесчисленных книжках о похудении – в общем, правильно.
Это называется калорийно-ограниченное питание. Эффект обычно объясняют так: когда не переедаешь, меньше вырабатывается свободных радикалов, которые могут повреждать структуры клетки, и поэтому живешь дольше. Я думаю, что это правда. Но не это самое главное. При ограничении питания особым образом меняется гормональный фон, который позволяет организму на фоне того, что ему и так стало лучше – вес меньше, с сосудами лучше, экономить редумеры мозга, которые позволяют человеку дольше прожить.
Что такое калорийно-ограниченное питание? Это такая диета, при которой вы едите процентов на 30 меньше, чем вам хочется. На мышах, которых экспериментаторам не так жалко, как людей, все варианты уже испытали: их перекармливали, недокармливали, кормили через день, и польза калорийно-ограниченного питания подтверждается.
Увеличение срока жизни мутацией
Были поставлены опыты на мышах, когда им увеличивали жизнь мутациями. Наиболее яркий пример – это карликовые мыши Эймса. Эти мыши живут - даже страшно сказать - на 70% дольше, чем обыкновенные. У них были «отключены» определенные гены, из-за чего они развивались медленнее, чем нормальные мыши. Мыши Эймса – карликовые, да еще вообще они аномально развиты. А знаете, что у них нарушено? Как раз гормоны роста. Для человека это, конечно, неприменимо.
Помимо мышей любимый объект исследователей – нематода. Это – крошечный беленький полупрозрачный червячок. Он установил геронтологический рекорд увеличения срока своей короткой жизни. Эти червячные рекорды выше, чем у мышей, хотя мышь живет два года, а червячок – всего 20 дней. Но вследствие мутаций он может увеличить свою жизнь и в два, и даже в два с половиной раза. Между прочим, особенно сильно увеличивается продолжительность жизни, когда ученые вмешиваются как раз в регулировки гормонов.
Редумерная теории и надежда на долгую молодость
Если говорить о редумерах, то я думаю, что, когда мы научимся ими управлять, мы сможем получать стволовые клетки из обычных соматических клеток. Сейчас мы работаем со стволовыми клетками в значительной мере вслепую. Когда мы сможем ими управлять, мы сможем делать стволовые клетки из обычных соматических клеток, например, клеток кожи. И, более того, я совершенно не исключаю, что ряд раковых заболеваний можно будет лечить с помощью редумерной терапии. Для нормализации раковых клеток разного происхождения нужно научиться контролировать работу разных редумер или их хромосомных оригиналов - проторедумер.
Но сначала нужно найти редумеры в клетке. А то, что они там есть, в этом я уверен. Осталось немногое – начать да кончить. Что надо сделать? Надо их найти, определить последовательность кирпичиков – нуклеотидов из которых эти редумеры состоят, синтезировать их искусственно, встроить в безопасные вирусы, которые могли бы проникать в клетки и приносить те гены, которые у нее уже потеряны из-за старения. Есть и другой путь: поскольку есть проторедумеры, даже если редумера уже укоротилась, но проторедумера имеет ту же информацию, если ее заставить работать так, как нужно, то, может быть, и это могло бы принести пользу клетке. Наконец, третий путь, на первый взгляд может быть самый сложный, но думаю, что он-то и окажется первым – это путь создания действительно работающих лекарств. Что для это нужно делать? Нужно искусственно синтезировать регуляторные РНК, защитить их так, чтобы они очень быстро в клетках не поедались, и вводить в организм, чтобы они проникали в клетки. Это не радикальная вещь, но они принесли бы клетке омоложение.
Но тут сложность в том, что в каждой ткани редумеры свои. И соответственно, регуляторные РНК свои. То есть одно лекарство надо для мышц, другое - для мозга.
Но я уже говорил не один раз, что старение – это старение некоторых гормональных центров мозга. И если мы туда будем вводить наши гипотетические пока лекарства, не шприцем, конечно, а с током крови, если они в лекарственной форме проникнут в нужные клетки, то мы сможем омолаживать весь организм.