За первое десятилетие XXI века число смертей, вызванных раком груди, снизилось на 2 процента, инфарктом – на 23 процента, СПИДом – на 46 процентов. Но есть болезнь, от которой люди стали умирать почти на 70 процентов чаще. Это синдром Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера – нейродегенеративное заболевание, основная причина деменции, старческого слабоумия. Синдром развивается очень медленно – десятки лет – и со временем приводит к потере памяти, изменениям в поведении, отказу двигательных функций. Люди не умирают от болезни Альцгеймера так быстро, как от рака или сердечно-сосудистых заболеваний, но когнитивные расстройства, сопровождающие развитие синдрома, превращают последние годы, а иногда и десятилетия жизни людей и их близких в настоящий ад. На лечение людей, страдающих от болезни Альцгеймера, и уход за ними сегодня тратятся сотни миллиардов долларов. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2050 году урон, наносимый этим синдромом мировой экономике, вырастет до нескольких триллионов долларов ежегодно.
Фантастические, вживляемые в человеческий мозг импланты памяти, приложения для планшетных компьютеров, показывающие родные, но позабытые лица, деревни, притворяющиеся машинами времени, – все это окажется несущественно, если от болезни Альцгеймера удастся найти действенное лекарство. Будущее борьбы с синдромом лежит именно на уровне белков
Болезнь Альцгеймера обещает стать самой страшной болезнью XXI века, монстром, от которого мы до сих пор не нашли лекарства. Научный обозреватель Радио Свобода разобрался, как новые технологии помогают искать причины развития синдрома Альцгеймера, разрабатывать потенциальные вакцины, осуществлять раннюю диагностику и поддерживать страдающих от деменции людей.
Причины развития
Для начала стоит сказать несколько слов о причинах развития болезни Альцгеймера. Вокруг этой темы до сих пор ведутся научные споры, но в общих чертах механизм понятен: он связан с белками.
Белки – важнейшие элементы любого живого организма. Это сложные органические молекулы, имеющие самые разные биологические функции. Белки осуществляют обмен веществ, защищают организм от патогенов и токсинов, из них состоят многие ткани. Белки настолько многообразны и сложны, что про многие мы до сих пор не понимаем зачем они нужны и как работают. Неправильная работа белков – причина многих серьезных заболеваний, и синдром Альцгеймера – одно из них.
Согласно наиболее распространенной на сегодняшний день теории, процесс развития болезни Альцгеймера выглядит примерно так. К мембранам клеток мозга, нейронов, присоединены особые длинные белки, они называются APP или “предшественники бета-амилоида”.
Формирование амилоидных бляшек
Какую именно роль выполняют в организме APP, мы до конца не понимаем. Важно то, что нить этого белка расщепляется на кусочки с помощью специального фермента, секретазы. Обрывки белка APP называются бета-амилоидами. Они могут быть чуть длиннее или чуть короче, в основном нити бета-амилоидов включают либо 40 либо 42 аминокислоты.
В нормальной ситуации коротких бета-амилоидов намного больше, чем длинных. Но этот баланс может измениться на противоположный. “Причины могут быть разными, например, это изменение биохимического состояния при старении человека или генетические мутации", – объясняет Эдуард Бочаров, старший научный сотрудник Института биоорганической химии. Бета-амилоиды длиной в 42 аминокислоты начинают склеиваться вместе, образуя так называемые бета-слои. Слои разрастаются и образуют нерастворимые бляшки. Вероятно, именно эти бляшки и приводят к разрушению нейронов и постепенной деградации мозга. Впрочем, есть данные, указывающие на то, что наличие амилоидных бляшек совсем не обязательно приводит к развитию болезни Альцгеймера. По конкурирующей версии, здоровые клетки разрушают не бляшки, а сами бета-амилоиды. “Эти пептиды (белки) постоянно присутствуют в организме человека. Есть данные, что они являются частью иммунной системы мозга, – объясняет Бочаров. – Недавние эксперименты показали, что мозг крыс и мышей с бета-амилоидами сопротивлялся заражению лучше, чем мозг тех грызунов, у которых эти белки отсутствовали. А выделяться эти пептиды могут в ответ на попадание в мозг вирусов и бактерий, на воспаления, на травмы, микросотрясения, которые бывают, например, при занятиях боксом или футболом". Когда иммунных клеток в организме становится слишком много, они начинают атаковать не бактерии и вирусы, а здоровые клетки, в данном случае – нейроны.
Неизвестно, каким именно образом амилоидные белки убивают мозг, но их участие в развитии болезни Альцгеймера практически общепризнано. И для того, чтобы разработать лекарство от этого синдрома, необходимо подробно разобраться с функционированием соответствующих белков. Если бы мы хорошо понимали, как именно секретазы расщепляют белок APP, мы могли бы постараться обеспечить правильный баланс бета-амилоидов разных длин и снизить их общее количество. Понимание процесса объединения бета-пептидов в бета-слои подсказало бы способ остановить образование бляшек. Это чрезвычайно сложные задачи, решение которых было бы невозможным без современных компьютерных технологий.
Уровень белков
Белок представляет собой нечто вроде длинных бус (или слова), где каждая бусина (или буква) – одна из примерно 20 особых молекул, которые называются аминокислотами. Но знать последовательность аминокислот (она называется первичной структурой) белка для того, чтобы определить его функции, мало. Решающее значение играет то, как бусы спутаются, какую трехмерную конфигурацию они примут в организме. Этот трехмерный узел называется третичной структурой белка, а процесс превращения цепочки аминокислот в запутанный кокон называется сворачиванием или, следуя английской терминологии, фолдингом белка.
Фолдинг – не произвольный процесс, запутывание аминокислотной нити происходит по строгим химическим и физическим законам. В естественных условиях в организме нить аминокислот свернется почти всегда в одну и ту же трехмерную третичную структуру. Однако это “почти” очень существенно. Иногда белок сворачивается неправильно – происходит так называемый мисфолдинг. Такая молекула перестает полноценно выполнять свои биологические функции, и во многих случаях это приводит к болезням.
Фолдинг происходит под действием относительно простых физических и химических сил. Сворачиваясь, последовательность аминокислот
3D модель третичной структуры белка HSP90
оказывается в положении локального энергетического минимума. Если смоделировать на компьютере изначальную последовательность аминокислот и задать все взаимодействия ее молекул, окончательную структуру можно рассчитать. Вот только расчеты эти могут длиться довольно долго – для многих белков, сворачивающихся в нашем организме за одну тысячную секунды, моделирование этого процесса может занять больше 60 лет даже на самом мощном суперкомпьютере.
И здесь на помощь приходит новая технологическая парадигма. Если один компьютер не способен за разумное время справиться с задачей, ее решение можно разделить между многими компьютерами. Около 15 лет назад ученые из Стэнфордского университета решили привлечь к расчету фолдинга белков всех желающих. Большую часть времени процессор вашего домашнего или рабочего компьютера загружен не на полную мощность – почему бы ему не принять участие в коллективном биологическом расчете? В 2000 году был запущен проект распределенных вычислений Folding@home: для того, чтобы принять участие, достаточно скачать небольшую программу, которая время от времени подключается к серверу, чтобы получить новое вычислительное задание, и выполняет его когда процессор вашего компьютера не загружен другими задачами. Сегодня в системе участвуют почти 200 000 компьютеров, по суммарной мощности (около 40 петафлопс) эта вычислительная система уступает разве что системе Bitcoin. Для сравнения: самый сильный на сегодня китайский суперкомпьютер Tianhe-2 имеет мощность всего в 34 петафлопса, и у него нет времени заниматься фолдингом – Tianhe-2 обслуживает системы информационной безопасности КНР.
Проект Folding@home направлен на изучение нескольких болезней, вызываемых неправильной работой белков – кроме болезни Альцгеймера это еще, например, коровье бешенство, синдром Хантингтона и даже рак. На основе результатов вычислений системы было опубликовано уже более 200 научных статей. В частности, в 2012 году в журнале Journal of Medicine Chemistry вышла статья, описывающая соединение, потенциально способное остановить агрегацию бета-амилоидов в бляшки. Этот кандидат на лекарство от болезни Альцгеймера был разработан именно на основе данных, полученных сетью Folding@home.
В последние годы для участия в коллективном расчете фолдинга белков появились новые удобные возможности. Ученые из Венского университета (Австрия) разработали приложение Power Sleep на основе
Tianhe-1A, предшественник Tianhe-2
операционной системы Android, позволяющее пользователю делиться ресурсами своего смартфона. Если ваш телефон подключен к электрической сети и к сети wi-fi, полностью заряжен и на нем установлен будильник (а значит, владелец спит и процессор работает вхолостую), Power Sleep скачивает из специальной базы данных очередное задание и начинает выполнять расчеты.
Уровень человека: диагностика
Системы распределенных вычислений приближают нас к пониманию причин развития болезни Альцгеймера и созданию лекарства от нее, но новые технологии позволяют решать и более прикладные задачи. В первую очередь, это диагностика.
“Обычно сначала производится нейропсихологическая диагностика, – объясняет Владимир Захаров, профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии Первого московского государственного медицинского университета имени Сеченова. – Исследуются нарушение памяти, имеющее определенную нейропсихологическую характеристику. Это не та обычная забывчивость, на которую мы все иногда жалуемся, а очень специфические нарушения”.
Если по результатам тестов появились серьезные подозрения на болезнь Альцгеймера, диагноз подтверждается другими методами – например, спинномозговую жидкость можно исследовать на наличие амилоидных белков, а с помощью электронно-эмиссионной томографии определить, не нарушен ли метаболизм в определенных отделах мозга.
Однако, как отмечает Захаров, в повседневной практике болезнь обычно диагностируется слишком поздно, уже на стадии слабоумия, когда поведенческие симптомы говорят сами за себя. Стивен Джонсон, основатель сети инновационных проектов, направленных на помощь пожилым людям и борьбу с болезнями старости, считает, что значительный технологический прорыв сейчас происходит именно в методах ранней диагностики болезни Альцгеймера, и выделяет два стартапа: британскую компанию Diamentech и американский проект Neurotrack.
“Ранняя диагностика болезни Альцгеймера возможна, – рассказывает Владимир Захаров. – Для этого нужно хорошо понимать специфику нарушения памяти при болезни Альцгеймера. Такие диагностические критерии уже существуют”. Технологии и Diamentech, и Neurotrack как раз основаны на таких критериях, это специфические когнитивные тесты, то есть компьютерные программы, анализирующие реакцию испытуемых на различные изображения и другие внешние стимулы. Благодаря современным исследованиям, мы лучше понимаем, какие участки мозга страдают на ранних этапах болезни, и можем направленно протестировать их состояние еще в тот момент, когда потеря когнитивных функций практически незаметна.
Технология Neurotrack определяет, насколько хорошо у тестируемого работает зрительная память, за которую отвечает гиппокамп – отдел мозга, который, согласно многим исследованиям, подвергается
Гульнар Каленова, страдающая болезнью Альцгеймера, Алматы
негативному воздействию болезни Альцгеймера в первую очередь. Пациенту показывают серию изображений, знакомых и незнакомых, и отслеживают движение его зрачков. Тесты Diamentech во многом аналогичны, но рассчитаны еще и на анализ работы так называемых проекционных зон мозга. Эти участки отвечают за моторику и также страдают от болезни одними из первых.
Создатели Neurotrack утверждают, что их технология способна диагностировать болезнь Альцгеймера за 6 лет до проявления первых симптомов, и это крайне важно. Пациент может раньше начать получать симптоматическое лечение, у него и его близких появляется дополнительное время, чтобы приготовиться к постепенной потере памяти. Кроме того, по мнению президента Neurotrack Элли Каплан, клинические испытания лекарств были бы более эффективны с участием людей с ранней стадией синдрома Альцгеймера.
Уровень человека: лечение
С помощью технологических инноваций болезнь Альцгеймера пытаются не только диагностировать, но и лечить. Львиная доля стартапов, работающих в этом направлении, предлагают воздействовать на головной мозг электромагнитным излучением. Например, корейский прибор YBrain, разработанный выпускником Калифорнийского технологического университета Кюнгсик Юном и инженерами компании Samsung, представляет собой обруч с двумя источникам электромагнитного излучения мощностью 2 миллиампера (в восемь раз слабее излучения мобильного телефона). Создатели утверждают, что для того, чтобы в значительной мере купировать симптомы болезни Альцгеймера, этот обруч достаточно носить по полчаса пять раз в день пять дней в неделю. У обруча YBrain есть конкуренты, ключевое отличие которых, если судить по доступной на сайтах компаний информации, состоит в способе прилепить электроды на голову. Например американская компания Halo Neuroscience, основанная выпускником Стэнфорда Джоном Чао и гуру технологических стартапов Амолом Сарва, разработала специальную головную нейромодуляторную повязку – вместо обруча здесь использована эластичная лента.
Общее место этих и других подобных проектов – туманные объяснения принципа работы технологии. Представители Halo Neuroscience, к примеру, сообщают лишь, что мозговую деятельность будут стимулировать с помощью комплекса различных видов электромагнитного излучения: электричества, магнитных полей, инфракрасного излучения и радиоволн, и все это поможет человеку (не только страдающему от болезни Альцгеймера, но и вполне здоровому) улучшить память, двигательный контроль, легче воспринимать информацию. Подробности не разглашаются, якобы в целях защиты интеллектуальной собственности.
Хотя электромагнитное излучение, безусловно, может оказывать влияние на работу мозга и когнитивные функции, процесс этот изучен мало. Владимир Захаров, прокомментировал переносные нейромодуляторы так: “Не очень научно. Это не очень вкусно пахнет”. Есть вероятность, что эффективность обруча YBrain или ленты Halo не выше, чем у пары прижатых ко лбу мобильных телефонов. Однако это не останавливает инвесторов: за последние два года YBrain удалось привлечь более 4 миллионов долларов инвестиций, а Halo Neuroscience – полтора.
Уровень человека: качество жизни
Нарушения, вызываемые болезнью Альцгеймера, создают огромное количество повседневных проблем и самим больным, и тем, кто о них заботится. Пожилые люди постепенно забывают, как производятся самые элементарные действия, и теряют самостоятельность. Благодаря интернету, смартфонам и другим, ставшим уже привычным технологическим новинкам, жизнь людей, страдающих от синдрома Альцгеймера, можно сделать более комфортной и независимой.
Американская компания Lively предлагает набор устройств для организации быта людей, страдающих от потери памяти. В него входят специальные наручные часы и набор сенсоров. Главное в часах – тревожная кнопка, нажав на которую можно оповестить родных или сиделку об опасном происшествии. Сенсоры же размещаются на предметах в доме, например, на входной двери, на коробочке с таблетками, на дверце холодильника. Система запоминает стандартный паттерн повседневного поведения и отслеживает отклонения – если что-то пошло не так, родные немедленно узнают об этом на специальной странице в интернете.
Есть и более тривиальные технологии, например, приложение для смартфона PEAT. В принципе, это просто система напоминаний, но ориентирована она именно на людей с когнитивными расстройствами, в том числе на страдающих синдромом Альцгеймера. Главная особенность
Работа победителя World Press Photo 2103 Фаусто Подавани
этого планировщика (помимо максимально простого и внятного интерфейса) – способность самостоятельно выстраивать разумное расписание при добавлении новых или отмене старых задач.
Аналогичное приложение Companion от компании SimpleC рассчитано на планшетные устройства, помимо системы напоминаний – принять таблетки, почистить зубы, позвонить родственникам, – оно умеет показывать фотографии родных и близких (лица которых тоже постепенно забываются), проигрывать записи их голосов и любимую музыку пользователя.
Многие пожилые люди страдают от финансового мошенничества: они деают бессмысленные покупки через “магазин на диване”, участвуют в лотереях, делают благотворительные взносы в пользу фальшивых фондов, приобретают “волшебные” медицинские приборы и лекарства. Чтобы оградить вашего пожилого родственника от таких ситуаций, но оставить ему возможность пользоваться банковской карточкой, например, в продуктовом магазине, создана технология True Link. Это специальная дебитовая карта, которая позволяет родственникам контролировать транзакции, легко устанавливать и изменять лимиты. Кроме того, компания строит собственную базу данных недобросовестных продавцов, и система автоматически блокирует переводы на подозрительные счета. True Link работает только в США, но появление похожих технологий в других странах – вопрос времени.
Уровень среды
Не у всех людей, страдающих от болезни Альцгеймера, есть близкие, способные полноценно заботиться о них. Многие рано или поздно оказываются в домах престарелых или специализированных клиниках.
Французская клиника для пациентов с синдромом Альцгеймера
Даже в лучших частных заведениях люди почти полностью лишаются самостоятельности, оказываются запертыми в типовых палатах, их заставляют принимать сильнодействующие седативные препараты, к ним относятся как к выжившим из ума старикам, которым осталось только дождаться смерти.
Голландский проект De Hogeweyk или Dementiavillage – попытка принципиально изменить ситуацию. De Hogeweyk – настоящая деревня, в которой пожилые люди с деменцией живут совместно с медицинским персоналом в обстановке, максимально приближенной к естественной. Пациенты живут по 6-8 человек в отдельных домиках, оформленных в одном из нескольких стилей – “по высшему классу” (в стиле зажиточных голландских домов середины XX века), “артистическая”, “христианская” и так далее. Вместе с пожилыми людьми в домиках живут смотрители, которые помогают пациентам-соседям заниматься домашним хозяйством: уборкой дома, приготовлением еды. Медицинский персонал носит обычную одежду, в деревне есть улицы и парки, продуктовый магазин, парикмахерская, ресторан, театр и даже бар – все как в самом обычном городе. Любопытно, что всем этим могут пользоваться не только постояльцы De Hogeweyk, но и жители соседних деревень.
Аналогичное поселение построено в Швейцарии, недалеко от Берна. Здесь полностью воссоздана обстановка небольшой деревушки 50-х годов – от интерьеров до костюмов медицинских работников, которые изображают садовников, парикмахеров, продавцов в магазинах. Создатели считают, что пожилые люди, потерявшие недавние воспоминания, но сохранившие долговременную память, более комфортно чувствуют себя в обстановке из своей молодости.
Уровень будущего
Болезнь Альцгеймера приводит к поражению определенных участков мозга, в первую очередь тех, которые отвечают за эпизодическую память. Ученые еще только ищут способы остановить процесс деградации на биохимическом уровне. Но нельзя ли попробовать восстановить нормальную работу мозга, заменив поврежденные части искусственными имплантами?
Биоинженер Теодор Бергер из Университета Южной Калифорнии в Лос-Анжелесе уже двадцать лет работает над созданием электронного устройства, которое смогло бы смоделировать работу сложнейшей структуры живых нейронов, отвечающей за формирование краткосрочной и долгосрочной памяти.
Мало кто из нейробиологов верит в успех этого предприятия, некоторые открыто называют Бергера сумасшедшим, но он продолжает эксперименты. Бергер отмечает, что электронные устройства, способные обрабатывать информацию и напрямую коммуницировать с мозгом человека, уже созданы, например, импланты Cochlear, переводящие звук в электрические сигналы и направляющие их непосредственно в слуховой нерв, помогли начать слышать уже 200 тысячам глухих людей. Ведется разработка вживляемых электродов, которые позволят парализованным людям силой мысли управлять роботическими руками. Разумеется, искусственное воссоздание структур мозга, ответственных за такую высшую деятельность, как сохранение воспоминаний, – куда более сложная задача.
Главная проблема в том, что мы попросту не знаем, как именно устроена наша память. Мы умеем отслеживать электрическую активность нейронов, можем рассмотреть и даже воспроизвести небольшой фрагмент структуры нервных клеток. Но мы не понимаем, как работает программное обеспечение нашего мозга, как работает код, отвечающий за формирование краткосрочной памяти, за перевод воспоминаний в долгосрочную память, за нашу способность обращаться к собственной памяти.
Бергер начал с того, что разделил гиппокамп крысы – отдел мозга, отвечающий за эпизодическую память, – на тонкие слои. Отправляя в нейроны электрические сигналы, он отслеживал, как они распространяются в разных участках образцов. Это похоже на попытку взломать компьютерный код, подавая случайные сигналы на вход программы и анализируя результат на выходе. Бергер составил систему математических уравнений, описывающих взаимосвязь сигналов на входе и выходе, и построил на ее основе электронный чип. Эксперименты показали, что эта плата, подключенная к мозгу живой крысы, способна отчасти выполнять функции гиппокампа. Правда, сложно сказать, удалось ли Бергеру полностью разобраться с кодом или только выявить его некоторые простейшие закономерности.
В последние годы Бергер перешел на опыты с обезьянами и планирует рано или поздно приступить к экспериментам с людьми. Состоятельность его результатов и перспективность подхода вызывает в академической среде большие сомнения, зато у Бергера появились единомышленники и даже конкуренты среди военных.
Американское военно-технологическое агентство DARPA объявило о запуске проекта по созданию электронного импланта, который поможет солдатам с ранениями головы вернуть двигательную активность. Управление моторикой – когнитивная функция, тесно связанная с памятью, хотя и намного более простая. На определенном этапе развития синдрома Альцгеймера больные начинают ощущать проблемы со многими видами двигательной активности, и армейский имплант, если он будет создан, поможет кардинально повысить качество жизни людей с деменцией. Впрочем, пока что проект DARPA находится на самой первой стадии: агентство сформировало техническое задание и объявило открытый конкурс среди частных технологических заданий на разработку прототипа устройства.
Заключение
Фантастические, вживляемые в человеческий мозг импланты памяти, приложения для планшетных компьютеров, показывающие родные, но позабытые лица, деревни, притворяющиеся машинами времени, – все это окажется несущественно, если от болезни Альцгеймера удастся найти действенное лекарство. Будущее борьбы с синдромом лежит именно на уровне белков.
“Сегодня есть несколько – их можно пересчитать по пальцам – препаратов, которые уменьшают симптомы, улучшают память, но не влияют на прогрессирование болезни, это только симптоматическое лечение, – рассказывает Владимир Захаров. – А вот патогенетическое лекарство, которое могло бы остановить прогрессирование заболевания, пока не разработано. Несколько десятков молекул сейчас исследуются, может быть, что-то из этого получится лет через десять". Для этого прогноза есть основания: “В биохимии процесса мы начали разбираться – за последние двадцать лет здесь достигнут огромный прогресс, – говорит Владимир Захаров. – Именно поэтому и появились подходы для создания потенциальных лекарств. Но, как говорится, скоро сказка сказывается, да не скоро дело делается".
Для того чтобы процесс создания лекарства от болезни Альцгеймера ускорился, должен измениться статус проблемы. Опасность синдрома для человечества, его влияние на экономику часто недооценивается, болезнь Альцгеймера остается в тени таких монстров, как СПИД и рак.
“Важно, чтобы к болезни Альцгеймера начали относиться как к ВИЧ, –
Болезнь Альцгеймера - будущее каждого третьего из нас
считает Стивен Джонсон, – это включает в себя политическую поддержку и приоритизацию исследований, значительное увеличение финансирования, координацию и обмен результатами успешных и неуспешных тестов лекарств, несмотря ни на какую конкуренцию".
Ситуация уже меняется: в 2012 году Всемирная организация здравоохранения опубликовала посвященный в том числе синдрому Альцгеймера программный доклад “Деменция – приоритет общественного здравоохранения”. А пока принять участие в борьбе с болезнью Альцгеймера может каждый: для этого можно хотя бы установить на своем компьютере приложение folding@home.
Это второй материал в серии текстов о техгологической революции в медицине. Первый материал читайте здесь.