Почти два месяца назад, в начале пандемии коронавируса, Радио Свобода уже писало о лекарственных препаратах, которые могут оказаться эффективными в лечении COVID-19. Что изменилось с тех пор? Появились ли новые перспективные средства лечения? Какие лекарства покинули список претендентов? Как поживает в этой ситуации вездесущий арбидол? И как пандемия скажется в целом на фармакологической индустрии? На вопросы Радио Свобода отвечает Юрий Киселев, врач, фармаколог, доцент факультета здравоохранения норвежского университета ОслоМет.
Первого мая в США произошло важное событие: государственное Управление по контролю за продуктами и лекарствами (Food and Drug Administration, FDA) одобрило для экстренного лечения больных COVID-19 ремдесивир – лекарство, которое разрабатывалось еще в 2015 году для борьбы с лихорадкой Эбола. Ремдесивир чаще других лекарств упоминается в прессе в связи с пандемией коронавируса, однако по мере изучения болезни новые надежды возлагаются и на другие препараты и способы лечения: например, антикоагулянты, которые помогают справиться с наблюдаемыми у многих пациентов нарушениями свертываемости крови. Не утихают дискуссии и по поводу расхваленного Дональдом Трампом гидроксихлорохина, который многие врачи считают скорее опасным, чем полезным для болеющих COVID-19. Пандемия продолжается, о коронавирусе по-прежнему достоверно известно немногое, протоколы лечения переписываются на ходу, и уследить за всем происходящим непросто.
Смотри также Хроника пандемии: политика и коронавирус в России и миреПо мнению Юрия Киселева, в этой ситуации российский Минздрав показывает себя не с худшей стороны, регулярно обновляя рекомендации для врачей и не забывая предупреждать их о возможных проблемах при использовании тех или иных видов лечения коронавирусной инфекции. Кроме этого, врачи из разных стран мира постоянно обмениваются опытом друг с другом и с фармакологами, чтобы не упустить шанса помочь своим пациентам или, напротив, не навредить им. Сам Киселев ведет в фейсбуке дневник, в котором рассказывает читателям о последних новостях фармакологии, связанных с пандемией коронавируса.
Юрий Киселев подчеркивает: прием любого лекарства, в том числе из тех, о которых пойдет речь в этом интервью, требует обязательного обсуждения и согласования с лечащим врачом.
Ремдесивир: разница в смертности – 3%
– Лекарства от коронавируса не существует – этот постулат, кажется, выучили уже все. Для симптоматического лечения используют самые разные препараты, в том числе в числе перспективных чаще всего называют ремдесивир. Каковы последние данные исследований, что они говорят об эффективности ремдесивира и чего нам ждать от него?
– Ремдесивир – это противовирусный препарат нового поколения, который ранее широко не применялся, фигурируя только в клинических исследованиях. Разработала его крупная американская компания Gilead Sciences, которая имеет очень хороший послужной список в плане разработки эффективных противовирусных терапий – например, их препараты против гепатита С являются совершенно революционными по эффективности. У многих были надежды, что и этот препарат как-то сработает против нынешней коронавирусной инфекции. Изначально его разрабатывали для борьбы с вирусом, вызывающим лихорадку Эбола, но результаты были не очень убедительными.
Юрий Киселев
Применительно к коронавирусу эти результаты смешанные. Отдельные исследования, например недавно выпущенное китайское, показали отсутствие достоверной разницы в плане клинической эффективности между группой, получавшей ремдесивир, и контрольной группой. Другое исследование, которое проводилось в США и спонсировалось Национальными институтами здоровья, осуществлялось за государственный счет, поэтому позволяло надеяться на более объективные результаты. Оно показало разницу в смертности в 3%: 8% на ремдесивире, 11% – у контрольной группы. Разница была, но насколько это "делает погоду"? Это не такая радикальная разница, которую мы хотели бы увидеть. Но разница эта есть, и с точки зрения и политической, и этической многие считают неприемлемым не разрешить применение этого препарата в нашей ситуации. У нас нет никакой терапии, которая имеет доказанную эффективность, и только для ремдесивира у нас есть хоть что-то. На основании такой логики Американское управление по контролю за лекарствами выдало разрешение на экстренное применение ремдесивира пациентам с ковидом. "Разрешение на экстренное применение" – это не то же самое, что полноценная регистрация препарата. Это именно "облегченный" вариант со сниженными требованиями к количеству и качеству доказательств. И это разрешение выдано именно в силу экстренности ситуации с отсутствием каких-либо других опций терапии.
– В чем разница между этим разрешением и стандартной процедурой, если говорить непосредственно о применении препарата?
– "Экстренное разрешение" в данном случае предполагает, что эта терапия назначается только пациентам с тяжелым течением болезни, тем, кто уже госпитализирован. Пациенты, которые имеют более легкое течение, которые находятся дома, этот препарат получать не будут.
Флакон с ремдесивиром
– С ремдесивиром более-менее понятно. Есть ли препараты, которые, что называется, наступают ему на пятки?
– Оговорюсь, что я не являюсь экспертом именно в противовирусных препаратах, поэтому то, что я вам говорю, основано на результатах опубликованных исследований. На днях вышло относительно небольшое исследование из Гонконга, где использовалась так называемая "тройная терапия" – это антиретровирусный препарат лопинавир-ритонавир, тот, что используется в терапии ВИЧ-инфекции, плюс рибавирин, это старый, давно известный противовирусный препарат, плюс интерферон бета. Сравнивали эту терапию с тем же самым режимом, но без интерферона. Основной вопрос был таким: дает ли интерферон какой-то дополнительный эффект? Исследование закончилось положительно, сразу по нескольким параметрам. Достигнуты хорошие результаты, то есть складывается впечатление, что добавление интерферона в лечение сокращает продолжительность госпитализации и ускоряет клиническое улучшение. Но тут очень важны два момента. В Гонконге госпитализируют всех пациентов с COVID-19, а в большинстве стран – только пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением, так что пока нельзя заключить, что эта схема лечения снизит смертность у тяжелых пациентов. Во-вторых, и это очень важно отметить для русскоязычной аудитории: тот интерферон, который использовался в этом исследовании, это совершенно не то же самое, что популярные у нас интерфероны в каплях, в свечах или, скажем так, гомеопатические формы интерферонов. Это совершенно разные вещи.
"Клеймо на гидроксихлорохине ставить нельзя"
– Вместе со словом "коронавирус" в рассказах врачей и пациентов чаще всего встречается слово "антибиотики". Их дают почти сразу, почти всем. Какую роль они играют в ослаблении симптомов ковид-19 и грозит ли их массовое использование во время пандемии ускорением адаптации бактерий к тем или иным антибиотикам?
– Антибиотик, о котором говорят чаще всего, это азитромицин. Азитромицин использовался не один, а в комбинации с противомалярийным препаратом гидроксихлорохином, поскольку предполагалось, что они усиливают эффективность друг друга при коронавирусе. Известно, что антибиотики на вирусы не действуют, это стандартная и совершенно справедливая аксиома. Но благодаря особым свойствам азитромицина, которые были видны при лабораторных исследованиях, предполагалось, что вместе эти препараты будут иметь лечебный эффект. Но на сегодня убедительных доказательств эффективности этой комбинации как не было, так и нет. Более того, появляются отдельные публикации, которые показывают неэффективность этих препаратов в лечении коронавируса. Пока идет накопление данных и мы еще не можем поставить штамп "это точно работает" или "это точно не работает".
По поводу антибиотиков в целом. При массовом, валовом поступлении может быть сложно детально обследовать каждого пациента. Классическая бактериальная пневмония, которая у нас бывает и без всякого коронавируса, является нередким заболеванием, эту пневмонию, в принципе, можно спутать с коронавирусной инфекцией, и при этом человек с коронавирусной инфекцией одновременно может иметь бактериальную пневмонию, такое сочетание тоже возможно. Есть еще третий вариант, когда человек поступает в больницу с коронавирусной инфекцией, в процессе нахождения в стационаре подхватывает госпитальную бактериальную флору и получает бактериальную пневмонию. Только что вышли рекомендации Американского общества торакальной медицины и Американского общества инфекционных болезней, в которых сказано: если у пациента есть и коронавирусная инфекция, и бактериальная пневмония, то этому пациенту назначается обычное лечение антибиотиками, как всегда при пневмонии. Если же у пациента просто коронавирусная инфекция, без данных в пользу бактериальной пневмонии, то назначение антибиотиков остается уже на усмотрение лечащего врача, который должен руководствоваться целым рядом признаков. Такого, что каждый пациент с коронавирусом должен получить антибиотик, в рекомендациях нет.
– Вы уже упомянули в своем рассказе гидроксихлорохин. Действительно ли он настолько опасен, как об этом все чаще говорят некоторые врачи? Какие есть "за" и "против" относительно его использования?
– Как минимум к его эффективности и безопасности есть большие вопросы. Убедительных доказательств его эффективности нет – это факт. Есть отдельные исследования, говорящие о его эффективности, но к ним предъявляется достаточно много методологической критики. Кроме того, опубликованы новые исследования, в которых гидроксихлорохин показал себя неэффективным. Другими словами, в плане эффективности есть большие вопросы, но клеймо или печать на нем ставить пока нельзя.
Смотри также Вызов человечеству. Вирусолог Андрей Летаров о COVID-19, тестах и вакцинеОтносительно безопасности: этот препарат уже многие годы используется в лечении достаточно распространенных аутоиммунных заболеваний, и в этой группе пациентов он себя зарекомендовал как достаточно безопасный. Но любое лекарственное средство имеет риски и побочные эффекты, даже аскорбиновая кислота. У гидроксихлорохина есть свои особенности, в частности – определенные риски кардиотоксичности, токсического действия на сердце в виде риска аритмий. Надо отметить, что не только зарубежные врачебные сообщества, но и Министерство здравоохранения России указывают в своих методических рекомендациях на то, что врачам следует учитывать риски применения гидроксихлорохина и внимательно соотносить потенциальные пользу и риск у каждого конкретного пациента.
– Еще одна тема, которая часто всплывает, это тромбообразование при COVID-19 и антикоагулянты. В некоторых больницах их практически сразу назначают всем пациентам, которые госпитализируются с коронавирусом. Это оправдано?
– Действительно, Американская ассоциация гематологов и Американская коллегия кардиологов рекомендуют назначение определенных вариантов антикоагулянтной терапии, например, так называемых "низкомолекулярных гепаринов", всем госпитализированным пациентам с этой инфекцией, за исключением тех, у кого есть противопоказания. Это связано с тем, что поступает все большее количество сообщений и научных публикаций, которые показывают: да, действительно, у этих пациентов есть неожиданно большое количество самых разнообразных тромбозов. Это было неприятным сюрпризом для клиницистов по всему миру. На основании этих научных публикаций были приняты такие рекомендации.
"Иммунитет – не лифт, чтобы его поднимать"
– Что с вездесущим арбидолом, который вроде бы тестировали в Китае и продолжают активно рекламировать в России?
– По арбидолу ситуация такая. Когда мы говорим о доказательствах эффективности, у нас есть определенные требования, которым клинические исследования должны удовлетворять, чтобы мы говорили "да, у нас есть доказательства". Исследований по арбидолу при коронавирусной инфекции, которые удовлетворяли бы высоким требованиям, на сегодня нет. Поэтому ответ такой: может быть, он и работает, но убедительных доказательств пока не существует. Но опять же, надо иметь в виду: сейчас такая ситуация, когда проводить высококачественные, правильные исследования очень трудно, потому что у нас мало времени, очень большая нагрузка на врачей и других специалистов, которые участвуют в клинических исследованиях, масса сложностей. Сказать, что арбидол точно не работает, было бы непрофессионально. Может быть, он и работает, но доказательств этого нет. В рекомендациях есть целый ряд препаратов, по которым кто-то может задать вопросы об их доказанной эффективности. Возьмите тот же самый гидроксихлорохин, или ремдесивир, или лопинавир-ритонавир, любые другие препараты, которые массово используются в мире при лечении пациентов с COVID-19, они использовались, хотя доказательств в общем тоже особо не было. Почему они использовались? Потому что там были хоть какие-то, допустим, лабораторные предпосылки к тому, что это может сработать. Люди болеют и нередко, к сожалению, умирают, а времени на то, чтобы осуществить много исследований, получить качественные результаты, у нас нет. И поэтому не только в России, но и в других странах в рамках клинических исследований разрешалось применение препаратов, эффективность которых не была должным образом доказана.
– Ибупрофен против парацетамола – правда ли, что первый опаснее для больных COVID-19, чем второй?
– На данный момент официальных рекомендаций, которые говорили бы против использования ибупрофена, нет. Опасения вызвал эпизод, произошедший уже больше месяца назад, это было небольшое исследование, которое немножко скоропалительно истолковали, вызвав, в числе прочего, волну публикаций в СМИ. На данный момент я не видел официальных рекомендаций, которые говорили бы, что ибупрофен при коронавирусной инфекции опаснее парацетамола.
– И во время сезонных эпидемий гриппа, и тем более сейчас в прессе можно увидеть рекламу самых разнообразных средств для поднятия иммунитета. Дмитрий Песков ходил с каким-то японским бейджиком, хотя это не уберегло его от заражения. Есть ли от подобных средств прок в борьбе с коронавирусом? Нужно ли вообще "поднимать" иммунитет, если мы знаем, что самое главное негативное последствие болезни – это и есть иммунная реакция организма, которая выливается в неконтролируемый цитокиновый шторм?
– Я начну с цитаты иммунолога, которая написала в социальных сетях: "Иммунитет – это не лифт, чтобы его поднимать". Иммунитет – это бесконечно сложная система, которая работает по принципу, озвученному еще Борисом Николаевичем Ельциным, – "сдержек и противовесов". Этих сдержек и противовесов в ней столько, что как-то однонаправленно повлиять на иммунитет, чтобы он "поднялся", невозможно. Да, гиперактивный ответ иммунной системы на инфекцию, так называемый цитокиновый шторм – это один из важнейших механизмов смертности при COVID-19. Это тоже важный и интересный момент, и это, пожалуй, тоже нужно учитывать, когда мы говорим, что не нужно трогать свой иммунитет, у абсолютного большинства из нас он функционирует хорошо, и именно благодаря функционированию нашего здорового иммунитета подавляющее большинство пациентов, заразившихся этой инфекцией, поправляются. Конечно, те пациенты, у которых болезнь протекает тяжело, которые оказываются в стационаре, поправляются в том числе и за счет грамотной интенсивной терапии, которую они получают в стационаре. Но пациенты с нетяжелым течением поправляются, по большому счету, сами за счет собственного иммунитета, не надо его недооценивать.
– Какой эффект оказывает на разработку лекарств изменение протоколов во время пандемии, спешка, в которой приходится жертвовать какими-то устоявшимися правилами?
– На разработку, наверное, негативного эффекта это не оказывает. На процесс клинических испытаний и на применение – возможно. Для того чтобы препарат вышел на рынок, ему, помимо инвестиций в его разработку и испытания, необходимо пройти сложное регуляторное сито. И в России, и в Европейском союзе, и в США есть национальные регуляторы, которые подвергают новые препараты тщательной проверке и требуют доказательств эффективности и безопасности. В экстренных ситуациях у всех национальных регуляторов есть процедуры, по которым препараты, направленные на лечение какой-то особо опасной болезни, проходят через облегченные процедуры регистрации. Плюс в том, что если у нас есть что-то, что действительно работает, то оно через облегченную процедуру окажется на рынке быстрее. В этом же и минус: если у нас есть что-то, что вроде как работает, а потом выяснится, что оно не работает или даже вредит, на рынке это уже будет.
"Индустрия испытывает оживление"
– Как повлиял коронавирус на фармакологическую индустрию? Она испытывает подъем?
– Она испытывает, давайте скажем так, оживление. Понятно, что если какая-то компания сможет разработать противовирусный препарат с реальной эффективностью, она заработает достаточно приличные деньги. Нужно отметить, что вообще фармакологические компании не любят инвестировать деньги в препараты, не направленные против хронических инфекций. Острая инфекция, тот же самый грипп, например, или коронавирус – это то, что проходит быстро: пациента пролечивают, и инфекция прошла. С точки зрения экономики гораздо выгоднее вкладываться в разработку и производство препаратов, которые используются для лечения хронических заболеваний. Этот экономический момент долгие годы был большой проблемой как для разработки новых антибиотиков, так и для разработки новых противовирусных средств. Из-за пандемии коронавируса решению этой проблемы был дан толчок, потому что хоть это и острая инфекция, которая проходит, тем не менее, она имеет определенную летальность, поэтому возникла мотивация вкладываться в разработку и производство таких препаратов. Еще более благоприятная экономическая ситуация сложилась для фирм, разрабатывающих вакцины, потому что некоторые эксперты говорят о том, что, возможно, этот вирус останется с человечеством надолго. Если он остается надолго и если мы не сможем найти против него противовирусного препарата, который будет эффективно эту инфекцию лечить, то вакцина понадобится. Фирма, которая выпустит эффективную вакцину первой, опять же достаточно хорошо на этом заработает. Так что в плане экономики это, конечно, хороший толчок.
Штаб-квартира компании Gilead Sciences, разработчика ремдесивира
– Существуют ли какие-то опасные лекарственные взаимодействия при лечении болезней, вызванных коронавирусом? Всем пациентам с COVID-19 дают много довольно разных лекарств, у них зачастую есть свои сопутствующие заболевания. Есть ли какие-то особенности в этих взаимодействиях, когда мы говорим о коронавирусе?
– Особенности есть. Ливерпульский центр по лекарственным взаимодействиям, пожалуй, самый известный в мире клинической фармакологии, опубликовал отдельный обзор в виде таблицы по лекарственным взаимодействиям "коронавирусных препаратов". В этом обзоре порядка семи страниц мелким шрифтом в виде таблиц. Говорю это для того, чтобы вы поняли, какое количество потенциальных взаимодействий может возникнуть. Особенно много таких взаимодействий, кстати, у гидроксихлорохина и у антиретровирусных препаратов, таких как лопинавир-ритонавир. Ответственность лечащего врача – контролировать и по мере сил обеспечивать безопасность назначаемой терапии. Основные лекарственные взаимодействия лекарственных средств описаны в инструкциях к этим средствам, этот раздел обычно очень скучный, написан мелкими буквами и кажется неинтересным, но он, на самом деле, очень важен. Этот раздел, скажем так, не менее важен, чем любая другая часть инструкции к препарату, поэтому лечащему врачу желательно с ним ознакомиться. В России есть клинические фармакологи, которые эти вопросы знают и обсуждают с другими врачами, не являющимися специалистами в этой области. Наконец, хочу отметить, что при Российской медицинской академии непрерывного образования создан специальный информационный центр именно по правильному и безопасному применению лекарственных средств при коронавирусной инфекции. Взаимодействия препаратов там тоже обсуждаются. Для лечащих врачей информация о взаимодействиях существует, ее можно найти и ее важно изучать.
– Вы уже цитировали рекомендации Минздрава, которые периодически обновляются, за время пандемии коронавируса их вышло уже шесть. Кажутся ли они вам разумными?
– Скажу так: сам факт того, что рекомендации постоянно обновляются и что в них появляются, например, разделы о безопасности терапии – например, целый очень грамотно написанный раздел по поводу того же гидроксихлорохина – радует. Это означает, что авторы этих рекомендаций стараются анализировать новую поступающую информацию и обновлять рекомендации, чтобы они соответствовали последним научным данным.
– И все-таки: если человеку нездоровится или он просто боится заразиться коронавирусом, есть ли что-то относительно безвредное, что он может купить и принять? Витамины, например?
– На мой взгляд, корректным и профессиональным ответом на этот вопрос будет однозначное "нет". Можно долго спекулировать на тему отдельных витаминов, обычно о витаминах идет речь, когда касаются того же иммунитета, в частности иммунитета противовирусного, но любой мой ответ в направлении чего-то конкретного будет спекуляцией. Нет убедительных, признанных на международном уровне доказательств эффективности чего бы то ни было против тех же самых простудных заболеваний. Здоровое питание и здоровый сон – это уже сделает для вашего здоровья довольно много. А волшебной таблетки, к сожалению, пока нет.