В 50-х годах XX века были сделаны важнейшие открытия в области биологии: было разгадано строение главной молекулы жизни – молекулы ДНК. Принципы работы генетического конструктора выглядели гениально простыми и логичными, и не менее чем на полвека определили развитие биологии, практически став биологической догмой. Однако, как показывают последние исследования, детали генетического конструктора гораздо разнообразнее и сложнее, чем предполагалось прежде. О новейших исследованиях в области хранения и передачи наследственной информации рассказывает доктор биологических наук, сотрудник Палеонтологического Института РАН Александр Марков.
Классическая генетика
Классические представления о механизмах генетического наследования сложились в 50-60-е годы в результате серии великих открытий, которые сделали молекулярные биологи. Прежде всего это – расшифровка структуры ДНК и расшифровка генетического кода. То есть стало ясно, что наследственная информация записана в молекулах ДНК в виде последовательности из четырех «букв» – нуклеотидов. Эта информация переписывается с ДНК на РНК, а потом уже копия гена используется как инструкция для синтеза белка. Белки делают всю основную работу в нашем организме. Они определяют все его строение и все его функции. И каждые три буквы генетического кода кодируют аминокислоту, а белки состоят из аминокислот. Эти открытия породили некую эйфорию среди биологов, показалось, что тайна жизни разгадана. И это привело к некоторой догматизации открытых механизмов. И стало считаться общепризнанным, что наследственная информация записана в молекулах ДНК только так, что эта информация передается по цепочке от ДНК, то есть от генов, через РНК к белкам. А в обратном направлении – от белков к ДНК информация идти не может. Единственный способ возникновения наследственных изменений – это случайные ошибки при копировании молекул ДНК или мутации.
И такие представления оказались очень полезными, очень продуктивными для развития науки и привели к взрывному развитию молекулярной биологии. Но в процессе исследований постепенно стало выясняться, что на самом деле исходная схема была слишком упрощена и что на самом деле все гораздо сложнее и не так однозначно. Оказалось, что, во-первых, наследственные изменения возникают не только в результате случайных мутаций. Во-вторых, наследственная информация передается не только по этой однонаправленной цепочке. И, наконец, третье, что наследственная информация может быть записана не только в ДНК. Вот это три основных пункта, о которых хотелось бы сказать.
«Сознательные» мутации
Наследственные изменения возникают не только за счет случайных мутаций. В некоторых случаях изменения генов имеют вполне осмысленный, можно сказать целенаправленный характер. Яркий пример – это так называемая конверсия генов, которая происходит, в частности, у болезнетворных бактерий.
У гонококка – возбудителя гонореи – есть поверхностный белок, по которому его узнают клетки иммунной системы. Когда бактерии попадают в организм, клетки иммунной системы учатся распознавать этот поверхностный белок гонококка. И когда научатся, размножатся лимфоциты с соответствующими рецепторами, которые начинают этот гонококк уничтожать. А гонококк берет и «сознательно» меняет ген своего поверхностного белка, чтобы его перестали узнавать. У него есть ген поверхностного белка, а, кроме того, в геноме есть несколько неработающих копий этого гена, немного отличающихся друг от друга. И время от времени происходит следующее: какой-то фрагмент работающего гена заменяется фрагментом одной из нерабочих копий, и таким образом ген становится немножко другим, белок становится немножко другим, лимфоциты перестают его узнавать. В результате иммунитет против гонореи образуется с большим трудом или вообще не образуется.
Другой пример неслучайных изменений – встречается у бактерий как реакция на стресс: они повышают скорость мутирования. То есть когда, например, кишечная палочка попадает в стрессовую обстановку, она начинает производить специально такие белки, которые при копировании ДНК совершают гораздо больше ошибок, чем обычно. То есть они сами повышают скорость мутирования. Это, вообще говоря, шаг рискованный, в благоприятных условиях этого лучше не делать, потому что среди возникающих мутаций подавляющее большинство вредных или бесполезных. Но если уже все равно погибать, то бактерии этот механизм включают.
Другой путь передачи информации: от РНК к ДНК
Наследственная информация передается не только по той цепочке, которая изначально была постулирована ДНК – РНК – белок. Во-первых, было обнаружено явление так называемой обратной транскрипции, то есть информация может переписываться, например, у некоторых вирусов, с РНК на ДНК, то есть в обратную сторону. Оказалось, что это достаточно распространенный процесс. В геноме человека тоже есть соответствующий фермент и в результате обратной транскрипции с молекулы РНК идет переписывание в геном, в ДНК некоторой информации.
Как это происходит? В РНК попадает какая-то информация, которой нет в ДНК. На том этапе, когда информация существует в форме РНК, происходит активное редактирование этой информации, появляется редактор. Иногда ее редактируют белки, а иногда сама РНК сама себя редактирует.
Обычно у всех высших организмов гены состоят из многих кусочков, то есть это не сплошная последовательность ДНК, где записана структура белка, но она разрезана на кусочки, и между ними вставлены более-менее длинные куски ДНК, которые не кодируют белок. Они называются интроны. При редактировании РНК могут происходить различные изменения. Например, кодирующие участки могут склеиваться в разном порядке. И при этом все настолько сложно, что эти вырезаемые кусочки РНК – это активные молекулы, которые активно участвуют во всех процессах, они регулируют активность в каких-то других генах, они регулируют редактирование РНК, своих, других. То есть все запутано в сложнейший клубок взаимодействий.
Скажем, мы берем текст и вырезаем какие-то ненужные слова и выбрасываем в корзину. Теперь представьте себе, что эти ненужные слова вылезли из корзины, лезут обратно в книгу, начинают копошиться, менять какие-то слова, сами куда-то встраиваться. Вопреки классической схеме выяснилось, что РНК – очень активное действующее лицо во всех этих информационных процессах.
Такая отредактированная РНК может быть переписана обратно в ДНК и таким образом в какой-то степени может происходить наследование приобретенных признаков. Потому что, вид который принимает в конечном итоге зрелая РНК – это в определенном смысле приобретенный признак, он может быть переписан обратно в ДНК и тогда в ДНК появляется ретро-псевдоген. И таких ретро-псевдогенов в человеческом геноме полным-полно.
Носителем наследственной информации может быть не только ДНК
Наследственная информация, как выясняется, может быть записана не только в ДНК, а так же, по-видимому, и в РНК. В 2005-2006 году появился ряд статей в самых уважаемых научных журналах, где приводятся результаты экспериментов, в которых просто совершенно вопиющим образом нарушаются законы классической генетики. Взяли мышей, у мышей есть такой ген под названием Kit, он выполняет много разных функций и, том числе, от него зависит окраска. В экспериментальных целях была изготовлена мутантно-измененная версия этого гена «Kit минус». Каждый ген у мышей, у человека имеется в двух экземплярах, один от отца, другой – от матери. Мыши с генотипом «Kit минус-минус» просто погибают. Мыши с генотипом «Kit плюс-минус» имеют белые лапки и белый хвостик, а мыши «Kit плюс-плюс» имеют нормальную серую окраску. И по законам классической генетики, если мы берем мышей плюс-минус, то мы должны получить в потомстве следующее распределение: четверть мышей будут иметь генотип минус-минус и просто умрут сразу, четверть мышей будут иметь генотип плюс-плюс и, соответственно, нормальную окраску и половина, 50% будут иметь генотип плюс-минус и, соответственно, будут иметь белые лапки и хвост. Это еще в школе изучаемые закономерности Менделя.
А в итоге почему-то получили, что у 95% выживших мышат белые лапки и хвост. Как это могло произойти? Стали смотреть генотип, благо сейчас это достаточно нетрудно сделать. И оказалось, что с генотипом все в порядке, четверть мышат имеют генотип плюс-плюс и должны иметь нормальную окраску, однако они имели белые лапы и хвост. То есть получается, что у этих мышей нет гена белолапости и белохвостости, а признак есть. Откуда берется признак, если нет гена? То есть стало ясно, что в данном случае наследственная информация передается не через ДНК, потому что в ДНК записано одно, а видим мы другое. Что же тогда, если не ДНК передает этот признак? Естественно, подозрение в первую очередь пало на РНК. Выделили из мышей с генотипом плюс-минус ту РНК, которая считывается с мутантной копии гена. Эти фрагменты ввели в яйцеклетку дикой мыши, у которой никогда в роду никаких белохвостых не было. В результате получился белохвостый и белолапый мышонок. То есть, очевидно, эта РНК, которая попадает от родителей или специально вводится, эта мутантная РНК каким-то образом воздействует на нормальную РНК, которая считывается с нормального гена. Мутантная РНК делает из нормальной РНК ненормальную, и это передается по наследству.
В эксперименте с мышами было показано, что в некоторых случаях наследственная информация может передаваться через РНК. Таким образом становится ясно, что работа с информацией в живых клетках гораздо более сложно организована, чем предполагали классики генетики.
